Nikotinamid Adenin Dinükleotidi (NAD+) nedir?

NAD+, yaşam ve hücresel işlevler için gerekli olan temel bir koenzimdir.Enzimler, biyokimyasal reaksiyonları mümkün kılan katalizörlerdir.Koenzimler, enzimlerin çalışması için ihtiyaç duyduğu 'yardımcı' moleküllerdir.

NAD+ Ne Yapar?

NAD+ vücutta su dışında en bol bulunan moleküldür ve onsuz bir organizma ölür.NAD+, hasarlı DNA'yı onaran sirtuinler gibi vücuttaki birçok protein tarafından kullanılır.Hücrenin güç merkezleri olan ve vücudumuzun kullandığı kimyasal enerjiyi üreten mitokondri için de önemlidir.

NAD+ Mitokondride Koenzim Olarak İşler

NAD+, glikoliz, TCA Döngüsü (AKA Krebs Döngüsü veya Sitrik Asit döngüsü) ve mitokondrilerimizde meydana gelen ve hücresel enerjiyi nasıl elde ettiğimiz elektron taşıma zinciri gibi metabolik süreçlerde özellikle aktif bir rol oynar.

Bir ligand rolünde, NAD+ enzimlere bağlanır ve moleküller arasında elektronları transfer eder.Elektronlar, hücresel enerjinin atomik temelidir ve onları bir molekülden diğerine aktararak, NAD+, bir pili yeniden şarj etmeye benzer bir hücresel mekanizma aracılığıyla hareket eder.Elektronlar enerji sağlamak için harcandığında pil tükenir.Bu elektronlar, bir destek olmadan başlangıç ​​noktalarına geri dönemezler.Hücrelerde, NAD+ bu güçlendirici görevi görür.Bu şekilde, NAD+ enzim aktivitesini, gen ekspresyonunu ve hücre sinyalleşmesini azaltabilir veya artırabilir.

NAD+ DNA Hasarını Kontrol Etmeye Yardımcı Olur

Organizmalar yaşlandıkça radyasyon, kirlilik ve kesin olmayan DNA replikasyonu gibi çevresel faktörler nedeniyle DNA hasarına neden olurlar.Mevcut yaşlanma teorisine göre, yaşlanmanın ana nedeni DNA hasarının birikmesidir.Hemen hemen tüm hücreler, bu hasarı onarmak için 'moleküler makineler' içerir.Bu makine NAD+ ve enerji moleküllerini tüketir.Bu nedenle, aşırı DNA hasarı değerli hücresel kaynakları tüketebilir.

Önemli bir DNA onarım proteini olan PARP (Poli (ADP-riboz) polimeraz), çalışması için NAD+'a bağlıdır.Daha yaşlı bireyler, düşük NAD+ seviyeleri yaşarlar.Normal yaşlanma sürecinin bir sonucu olarak DNA hasarının birikmesi, NAD+ konsantrasyonunun azalmasına neden olan PARP'ın artmasına neden olur.Bu tükenme, mitokondride daha fazla DNA hasarı ile şiddetlenir.

PARP1, DNA Onarımının 'Aracısı'

PARP1'in Hasarlı DNA'yı Onarmaya Nasıl Yardımcı Olduğunun Şeması

NAD+ Sirtuins (Uzun Ömür Genleri) Aktivitesini Nasıl Etkiler?

“Genlerin koruyucusu” olarak da bilinen yeni keşfedilen sirtuinler, hücresel sağlığın korunmasında hayati bir rol oynamaktadır.Sirtuinler, hücresel stres tepkilerine ve hasar onarımına katılan bir enzim ailesidir.Ayrıca insülin salgılanmasında ve yaşlanma süreçlerinde ve nörodejeneratif hastalıklar ve diyabet gibi yaşlanmaya bağlı sağlık durumlarında da rol oynarlar.Sirtuinlerin aktivasyonu NAD+ gerektirir.

Harvard genetikçisi ve NAD araştırmacısı David Sinclair'in dediği gibi, yaşlandıkça NAD+'ı kaybettiğimizi ve bunun sonucunda sirtuin aktivitesinde meydana gelen düşüşün, gençken değil de yaşlıyken vücudumuzda hastalık geliştirmesinin birincil nedeni olduğu düşünülüyor.Yaşlanma sırasında doğal olarak artan NAD + seviyelerinin belirli yaşlanma süreçlerini yavaşlatabileceğine veya tersine çevirebileceğine inanıyor.

NAD+ ile Neden İlgilenmeliyiz?

1906'da NAD+'ın keşfedilmesinden bu yana, molekül vücuttaki bolluğu ve vücudumuzun çalışmasını sağlayan moleküler yollardaki önemli rolü nedeniyle bilim insanlarının radarındaydı.Hayvan çalışmalarında, vücuttaki NAD+ seviyelerini yükseltmek, metabolik ve yaşa bağlı hastalıklar gibi araştırma alanlarında umut verici sonuçlar verdi ve hatta bazı yaşlanma karşıtı özellikler gösterdi.Diyabet, kardiyovasküler hastalıklar, nörodejenerasyon gibi yaşa bağlı hastalıklar ve bağışıklık sisteminde genel azalmalar.

NMN, COVID-19 ile Savaşmaya Yardımcı Olabilir mi?

COVID-19, şehirleri zatürre benzeri bir hastalıkla sararken, dünya çapında milyonlarca insanı enfekte ederken, bilim adamları güvenli ve etkili bir tedavi arayışındalar.Yaşlanmanın biyolojisini inceleyen bilim insanları olan Gerontolog, yaşlanmayı hedefleyen terapötiklerin pandemi ile mücadele için yeni bir açı sağlayabileceğine inanıyor.

İstatistikler, COVID-19'un orantısız bir şekilde yaşlı yetişkinleri enfekte ettiğini göstermiştir.80 yaş ve üzerindeki hastaların yaklaşık yüzde 13.4'ü COVID-19'dan ölürken, 50'li ve 20'li yaşlarındaki hastaların yüzde 1.25'i ve yüzde 0.06'sı COVID-19'dan ölüyor.Oxford Üniversitesi'nden 17,4 milyon İngiliz yetişkini analiz eden yakın tarihli bir araştırma, yaşın COVID-19 ölümüyle ilişkili en önemli risk faktörü olduğunu gösterdi.Diğer risk faktörleri arasında erkek olmak, kontrolsüz diyabet ve şiddetli astım sayılabilir.

Virüsün – yaşlılara zararlı – gerolavik doğası göz önüne alındığında, bazı gerontologlar “yaşlanmayı” tedavi etmenin yaşlı yetişkinleri COVID-19 ve diğer gelecekteki bulaşıcı hastalıklardan korumak için uzun vadeli bir çözüm olabileceğini iddia ediyor.Daha fazla çalışma yapılması gerekmesine rağmen, yakın tarihli bir çalışma, NMN ve NR gibi NAD+ güçlendirici ajanları potansiyel tedavilerden biri olarak listeledi.Diğer bilim adamları ayrıca, yaşlı yetişkinlerin NAD+'ın uzun ömürlü etkilerinden yararlanabileceğini ve vücudun virüs yerine hücrelerine saldırdığı sitokin fırtınası adı verilen bağışıklık tepkilerinin ölümcül aşırı aktivasyonunu önleyebileceğini varsaydılar.

Hakemler tarafından gözden geçirilmemiş yakın tarihli bir araştırmaya göre hücre, koronavirüsle mücadele sırasında NAD+'ı tüketerek vücudumuzu zayıflatıyor.NAD+, virüslere karşı doğuştan gelen bağışıklık savunması için gereklidir.Araştırmanın araştırmacıları, NAD+ güçlendiricilerin insanların pandemiyi yenmesine yardımcı olup olamayacağını değerlendirmeye çalışıyor.

Bilim adamları COVID-19 için bir tedavi bulmak için laboratuvarda yarışırken, ön saflarda seçenekleri tükenen doktorlar yenilikçi tekniklere yöneliyor.Hastalarını tedavi etmek için son çare olarak, Cedars Sinai Tıp Merkezi'nden doktor Robert Huizenga, COVID-19 tarafından kışkırtılan sitokin fırtınasını sakinleştirmek için hastaya çinko gibi güçlendiricilerle aşılanmış bir NMN kokteyli verdi.NMN kokteyli, hastaların ateş ve iltihaplanma seviyelerini 12 saat içinde düşürdü.

Pandemi sırasında NMN, koronavirüsün neden olduğu sitokin fırtınası için olası bir tedavi olabilecek bağışıklık sistemi dengesini korumadaki rolü nedeniyle giderek daha fazla dikkat çekiyor.Garantili bir tedavi olmasa da bazı olumlu sonuçlar gösteren ön çalışmalar ile birçok bilim insanı ve doktor, NAD+ güçlendiricinin COVID-19 üzerindeki etkisinin araştırmaya değer olduğuna inanıyor.

yaşlanma

NAD+, sirtuinlerin genom bütünlüğünü sürdürmesine ve DNA onarımını desteklemesine yardımcı olan yakıttır.Bir arabanın yakıtsız sürememesi gibi, sirtuinlerin aktivasyonu NAD+ gerektirir.Hayvan çalışmalarından elde edilen sonuçlar, vücuttaki NAD+ seviyesinin yükseltilmesinin sirtuinleri aktive ettiğini ve maya, solucan ve farelerin ömrünü uzattığını göstermiştir.Hayvan çalışmaları yaşlanma karşıtı özelliklerde umut verici sonuçlar gösterse de, bilim adamları hala bu sonuçların insanlara nasıl tercüme edilebileceğini araştırıyorlar.

Metabolik bozukluklar

NAD+, sağlıklı mitokondriyal fonksiyonları ve sabit enerji çıkışını korumanın anahtarlarından biridir.Yaşlanma ve yüksek yağlı diyet vücuttaki NAD+ seviyesini azaltır.Çalışmalar, NAD+ güçlendiricilerin farelerde diyetle ilişkili ve yaşa bağlı kilo alımını hafifletebileceğini ve yaşlı farelerde bile egzersiz kapasitelerini iyileştirebileceğini göstermiştir.Diğer çalışmalar, obezite gibi metabolik bozukluklarla savaşmak için yeni stratejiler göstererek, dişi farelerde diyabet etkisini tersine çevirdi.

kalp fonksiyonu

NAD+ seviyelerini artırmak kalbi korur ve kalp fonksiyonlarını iyileştirir.Yüksek tansiyon, kalp büyümesine ve felçlere yol açan tıkanmış arterlere neden olabilir.Farelerde, NAD+ güçlendiriciler kalpteki NAD+ seviyelerini yeniledi ve kan akışı eksikliğinden kaynaklanan kalp yaralanmalarını önledi.Diğer çalışmalar, NAD+ güçlendiricilerin fareleri anormal kalp büyümesinden koruyabildiğini göstermiştir.

nörodejenerasyon

Alzheimer'lı farelerde, NAD+ düzeyini yükseltmek, bilişsel işlevi artırmak için beyindeki hücre iletişimini bozan protein birikimini azaltabilir.NAD+ düzeylerini artırmak, beyne yetersiz kan akışı olduğunda beyin hücrelerinin ölmesini de önler.Hayvan modellerinde yapılan birçok çalışma, beynin sağlıklı yaşlanmasına yardımcı olmak, nörodejenerasyona karşı savunmak ve hafızayı geliştirmek için yeni umutlar sunuyor.

Bağışıklık sistemi

Yetişkinler yaşlandıkça bağışıklık sistemi azalır, insanlar daha kolay hastalanır ve insanların mevsimsel grip, hatta COVID-19 gibi hastalıklardan kurtulmaları zorlaşır.Son çalışmalar, NAD+ seviyelerinin, bağışıklık tepkisi ve yaşlanma sırasında iltihaplanma ve hücre sağkalımını düzenlemede önemli bir rol oynadığını öne sürdü.Çalışma, NAD+'ın immün disfonksiyon için terapötik potansiyelinin altını çizdi.

Vücut Nikotinamid Adenin Dinükleotidini (NAD+) Nasıl Üretir?

Vücudumuz doğal olarak daha küçük bileşenlerden veya öncüllerden NAD+ üretir.Bunları NAD+ için ham maddeler olarak düşünün.Vücutta meydana gelen beş ana öncü vardır: triptofan, nikotinamid (Nam), nikotinik asit (NA veya niasin), nikotinamid ribozit (NR) ve nikotinamid mononükleotit (NMN).Bunlardan NMN, NAD+ sentezinin son adımlarından birini temsil eder.

Bu öncüllerin tümü diyetten gelebilir.Nam, NA ve NR, önemli bir besin maddesi olan B3 vitamininin tüm formlarıdır.Vücuda girdikten sonra hücrelerimiz NAD+'yı birkaç farklı yolla sentezleyebilir.Biyokimyasal bir yol, bir fabrika üretim hattına eşdeğerdir.NAD+ durumunda, birden fazla üretim hattının tümü aynı ürüne yol açar.

Bu yollardan ilki de novo yolu olarak adlandırılır.De novo, "sıfırdan" anlamına gelen Latince bir ifadedir.De novo yol, NAD+ öncüllerinin en eskisi olan triptofan ile başlar ve oradan yukarı doğru gelişir.

İkinci yola kurtarma yolu denir.Kurtarma yolu, NAD+ bozunma ürünlerinden NAD+ yaratması bakımından geri dönüşüme benzer.Vücuttaki tüm proteinlerin, sağlıksız derecelerde birikmelerini önlemek için düzenli olarak parçalanması gerekir.Bu üretim ve bozunma döngüsünün bir parçası olarak, enzimler bir proteinin bozunmasının bazı sonuçlarını alır ve onu aynı proteinin üretim hattına geri koyar.

NMN'den NAD+ Biyosentezi

NMN Vücutta Nasıl Sentezlenir?

NMN vücuttaki B vitaminlerinden üretilir.Vücutta NMN yapmaktan sorumlu enzime nikotinamid fosforibosiltransferaz (NAMPT) denir.NAMPT, nikotinamidi (bir B vitamini3) PRPP (5'-fosforibosil-1-pirofosfat) adı verilen bir şeker fosfata dönüştürülür.NMN, bir fosfat grubunun eklenmesiyle "nikotinamid ribozit"ten (NR) de yapılabilir.

'NAMPT', NAD+ üretiminde hız sınırlayıcı enzimdir.Bu, daha düşük NAMPT seviyelerinin, NMN üretiminin azalmasına neden olarak NAD+ seviyelerinin düşmesine neden olduğu anlamına gelir.NMN gibi öncü moleküllerin eklenmesi de NAD+ üretimini hızlandırabilir.

NAD+ düzeylerini artırma yöntemleri

Kalori kısıtlaması olarak bilinen oruç tutmanın veya kalori alımını azaltmanın, NAD+ seviyelerini ve sirtuin aktivitesini arttırdığı gösterilmiştir.Farelerde, kalori kısıtlamasından kaynaklanan artan NAD+ ve sirtuin aktivitesinin yaşlanma sürecini yavaşlattığı gösterilmiştir.NAD+ bazı gıdalarda bulunmasına rağmen, konsantrasyonlar hücre içi konsantrasyonları etkilemek için çok düşüktür.NMN gibi bazı takviyelerin alınmasının NAD+ seviyelerini arttırdığı gösterilmiştir.

NMN olarak NAD Eki

Normal hücresel işlevler zamanla NAD+ kaynaklarını tükettiğinden, hücre içi NAD+ konsantrasyonları yaşlanmadan dolayı azalır.Sağlıklı NAD+ düzeylerinin, NAD+ öncülleri ile takviye edilerek geri kazanıldığı düşünülmektedir.Araştırmaya göre, NMN ve nikotinamid ribozit (NR) gibi öncüler, NAD+ üretiminin takviyeleri olarak görülüyor ve NAD+ konsantrasyonlarını artırıyor.Harvard'dan bir NAD+ araştırmacısı olan David Sinclair, "NAD+'ı doğrudan organizmalara beslemek veya uygulamak pratik bir seçenek değil.NAD+ molekülü, hücrelere girmek için hücre zarlarını kolayca geçemez ve bu nedenle metabolizmayı olumlu yönde etkilemek için kullanılamaz.Bunun yerine, biyolojik olarak kullanılabilir NAD+ seviyelerini artırmak için NAD+ öncü molekülleri kullanılmalıdır.”Bu, kolayca emilmediği için NAD+'ın doğrudan takviye olarak kullanılamayacağı anlamına gelir.NAD+ öncüleri, NAD+'dan daha kolay emilir ve daha etkili takviyelerdir.

NMN Takviyeleri Vücutta Nasıl Emilir ve Dağıtılır?

NMN, hücre yüzeyine gömülü bir moleküler taşıyıcı yoluyla hücrelere emilir gibi görünmektedir.NAD+'dan daha küçük olan NMN molekülü, hücrelere daha verimli bir şekilde emilebilir.NAD+, hücre zarının sunduğu bariyer nedeniyle vücuda kolayca giremez.Membran, iyonların, polar moleküllerin ve büyük moleküllerin taşıyıcı kullanmadan girmesini önleyen susuz bir alana sahiptir.Bir zamanlar NMN'nin hücrelere girmeden önce değiştirilmesi gerektiği düşünülüyordu, ancak yeni kanıtlar, hücre zarındaki NMN'ye özgü bir taşıyıcı yoluyla hücrelere doğrudan girebileceğini gösteriyor.

Ayrıca, NMN enjeksiyonları, pankreas, yağ dokusu, kalp, iskelet kası, böbrekler, testisler, gözler ve kan damarları dahil olmak üzere vücudun birçok bölgesinde artan NAD+ ile sonuçlanır.Farelerde oral NMN uygulaması, 15 dakika içinde karaciğerde NAD+'ı artırır.

NMN Hızla NAD+'a Dönüştürülür

NMN Yan Etkileri ve Güvenlik

NMN, hayvanlarda güvenli kabul edilir ve sonuçlar, insan klinik deneylerinin başlamasına yetecek kadar umut vericidir.Bu molekülün, farelerde ve bir insan çalışmasında yüksek konsantrasyonlarda bile, büyük ölçüde güvenli ve toksik olmadığı kabul edilir.Farelerde uzun süreli (bir yıllık) oral uygulama toksik etkilere sahip değildir.İnsanlarda yapılan ilk klinik deney tamamlandı ve kanıtlar tek dozlarda toksik olmadığı fikrini destekliyor.

Kasım 2019'da yayınlanan bir Japon erkek çalışması, deneklerin NMN uygulamasının ardından kanlarında artan bilirubin seviyelerine sahip olduğunu belirtse de, bu seviyeler normal aralıkta kaldı.Gelecekteki çalışmalar, uzun vadeli güvenlik ve kullanım etkinliğine odaklanmalıdır.NMN, bilinen başka herhangi bir yan etki ile ilişkili değildir.

NMN ve NAD+'ın Tarihi

Nikotinamid adenin dinükleotidi veya kısaca NAD, vücuttaki en önemli ve çok yönlü moleküllerden biridir.Hücrelere enerji sağlamak için merkezi olduğu için, NAD gerektirmeyen neredeyse hiçbir biyolojik süreç yoktur.Bunun bir sonucu olarak, NAD, yaygın biyolojik araştırmaların odak noktasıdır.

1906'da Arthur Harden ve William John Young, bira mayasından ekstrakte edilen sıvıda şekerin alkole fermantasyonunu artıran bir "faktör" keşfettiler.O zamanlar “koferment” olarak adlandırılan bu “faktör”ün NAD olduğu ortaya çıktı.

Harden, Hans von Euler-Chelpin ile birlikte fermantasyonun gizemlerini çözmeye devam etti.Yakında NAD olarak bilinecek olan şeyin kimyasal şekli ve özellikleri de dahil olmak üzere bu süreçlerin ayrıntılı bir anlayışını geliştirdikleri için 1929'da Nobel Ödülü'ne layık görüldüler.

NAD'ın hikayesi 1930'larda, NAD'ın birçok biyokimyasal reaksiyonu kolaylaştırmadaki merkezi rolünü keşfeden başka bir Nobel ödüllü Otto Warburg'un rehberliğinde genişledi.Warburg, NAD'ın elektronlar için bir tür biyolojik röle işlevi gördüğünü keşfetti.

Elektronların bir molekülden diğerine transferi, tüm biyokimyasal reaksiyonları gerçekleştirmek için gereken enerjinin temelini oluşturur.

1937'de Conrad Elvehjem ve Madison, Wisconsin Üniversitesi'ndeki meslektaşları, NAD+ takviyesinin köpekleri pellagra veya “Kara Dil”i iyileştirdiğini keşfettiler.İnsanlarda pellagra, ishal, bunama ve ağızda yaralar gibi bir dizi semptoma neden olur.Niasin eksikliğinden kaynaklanır ve şu anda NMN'nin öncülerinden biri olan nikotinamid ile düzenli olarak tedavi edilmektedir.

Arthur Kornberg'in 40'lar ve 50'ler boyunca NAD+ üzerine yaptığı araştırma, yaşam için hayati önem taşıyan iki süreç olan DNA replikasyonu ve RNA transkripsiyonunun arkasındaki ilkeleri keşfetmesine öncülük etmede etkili oldu.

1958'de Jack Preiss ve Philip Handler, nikotinik asidin NAD'ye dönüştürüldüğü üç biyokimyasal adımı ortaya çıkardı.Yol adı verilen bu adımlar dizisi bugün Preiss-Handler Pathway olarak bilinir.

1963'te Chambon, Weill ve Mandel, nikotinamid mononükleotidin (NMN) önemli bir nükleer enzimi aktive etmek için gereken enerjiyi sağladığını bildirdi.Bu keşif, PARP adı verilen bir protein türü üzerinde bir dizi dikkate değer keşfin yolunu açtı.PARP'ler, DNA hasarını onarmada, hücre ölümünü düzenlemede ve aktivitesi yaşam süresindeki değişikliklerle ilişkili olan önemli roller oynar.

1976'da Rechsteiner ve meslektaşları, NAD+'ın memeli hücrelerinde, bir enerji transfer molekülü olarak klasik biyokimyasal rolünün ötesinde, "başka bir ana işlevi" olduğuna inandırıcı kanıtlar buldular.

Bu keşif, Leonard Guarente ve meslektaşlarının, sirtuin adı verilen proteinlerin, bazı genleri farklı şekilde "sessiz" tutarak yaşam süresini uzatmak için NAD kullandığını keşfetmelerini mümkün kıldı.

O zamandan beri, yaşla ilgili bir dizi sağlık sorununu iyileştirme potansiyelleri nedeniyle NAD ve ara ürünleri NMN ve NR'ye ilgi arttı.

Nikotinamid Mononükleotidin Geleceği

NMN'nin hayvan çalışmalarında gösterdiği umut verici terapötik özelliklerle araştırmacılar, bu molekülün insan vücudunda nasıl çalıştığını anlamayı hedefliyor.Japonya'da yakın zamanda yapılan bir klinik deney, molekülün güvenli olduğunu ve kullanılan dozajda iyi tolere edildiğini göstermiştir.Daha fazla çalışma ve insan denemeleri yolda.Hala öğrenecek çok şeyimiz olan büyüleyici ve çok yönlü bir moleküldür.